Atypische Parkinson-Syndrome

Epidemiologie

Häufigkeit

• PD zählt zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Die geschätzte Prävalenz liegt bei 94 Erkrankungsfällen pro 100.000 Personen (0.3% in der Bevölkerung >40 Jahren). Die jährliche Inzidenz neuer Erkrankungsfälle rangiert zwischen 8 und 18.6 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr.

• Die korrekte klinische Diagnosestellung einer DLB ist eher selten, jedoch liegt der geschätzte Anteil an der Gesamtheit der Demenzerkrankungen bei ca. 30%. Mit einer geschätzten Prävalenz von bis zu 5% der Gesamtbevölkerung ist die DLB damit nach der Alzheimer-Erkrankung und der vaskulären Demenz die dritthäufigste Ursache von Demenz-Erkrankungen.

Altersgipfel

• PD ist eine neurodegenerative Erkrankung des Erwachsenenalters mit einem mittleren Erkrankungsalter von 70,5 Jahren. Monogenetische Formen von PD (ca. 10% aller PD-Fälle) zeigen häufig ein jüngeres Erkrankungsalter.

• Das mittlere Erkrankungsalter für DLB liegt bei ca. 75 Jahren.

Geschlechtsverteilung

• Männer erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit von 1,4:1 etwas häufiger an PD als Frauen.

• DLB wurde bisher mit einer Verteilung von 4:1 häufiger bei männlichen Patienten berichtet.

Prädisponierende Faktoren

• Neben Alter und Geschlecht steht eine positive Familienanamnese in Zusammenhang mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für PD.
• Umweltfaktoren, die mit einer Risikoerhöhung für die Entwicklung von PD assoziiert sein können, umfassen eine längerfristige Exposition gegenüber Pestiziden oder Lösungsmitteln, sowie geringer Kaffee- oder Nictotin-Konsum.
• Für DLB gibt es bisher keine klaren Erkenntnisse zu spezifischen Risikofaktoren in der Umwelt.

Ätiologie und Pathogenese

• Bei PD und DLB handelt es sich um neurodegenerative Erkrankungen der Gruppe der alpha-Synucleinopathien, deren Namen von pathologischen Ablagerungen des Proteins alpha-Synuclein herrührt.
• Aus den Fibrillen entstehen eosinophile Zelleinschlüsse, die Lewy-Körperchen genannt werden und die mit dem Untergang von Neuronen assoziiert sind.
• Die genaue Ursache der Ablagerungen und der neuronale Untergangsprozess sind noch nicht geklärt.

Klassifikation und Risikostratifizierung

• Für PD wird die histopathologische Klassifikation in sechs Stadien nach Braak verwendet, um die Ausbreitung des alpha-Synucleins im Gehirn zu stratifizieren. Man geht von einem Beginn der Pathologie in der Medulla oblongata und/oder im olfaktorischen Bulbus aus.

• Die Braak-Stadieneinteilung wurde für PD postuliert, auf die DLB wird darin nicht explizit eingegangen.

Symptomatik

• PD:
  • PD ist charakterisiert durch die drei motorischen Hauptsymptome Bradykinesie, Tremor und Rigor. Posturale Instabilität wird häufig beobachtet, tritt aber in vielen Fällen erst im späteren Verlauf der Erkrankung auf und ist deshalb nicht als motorisches Leitsymptom in den Kriterien der International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) zur klinischen Diagnosestellung von PD inkludiert.
  • Man unterscheidet folgende drei klinische Subtypen der PD: Den Tremor-dominanten Subtyp, den akinetisch-rigiden Subtyp und den Subtyp mit posturaler Instabilität und Gangunsicherheit. Dabei scheint der Tremor-dominante Subtyp mit einem langsameren Krankheitsprogress und einer geringeren neuropsychologischen Beeinträchtigung assoziiert zu sein.
  • Neben den Hauptsymptomen kann es zu einer Reihe weiterer motorischer Symptome kommen, wie Hypomimie, Dysphagie, Mikrographie, Dystonie, Kamptokormie, einer Gangstörung mit schlurfend-trippelndem kleinschrittigem Gangbild sowie Freezing oder Festination beim Gehen.
  • Typische nicht-motorische Symptome von PD umfassen psychiatrische Beeinträchtigungen wie Depression und Angststörung, Schlafstörungen (v.a. REM-Schlaf-Verhaltensstörung), Tagesmüdigkeit, autonome Dysfunktion (v.a. orthostatische Hypotension), Störungen des Geruchssinns sowie gastrointestinale Dysregulation (chronische Konstipation) und im fortgeschrittenen Krankheitsstadium psychotische Symptome (Halluzinationen, Wahn).
  • Vor allem in fortgeschrittenen Krankheitsstadien oder bei spätem Erkrankungsalter kann es zum Auftreten kognitiver Beeinträchtigungen kommen. Je nach Alltagsrelevanz spricht man von leichter kognitiver Störung (MCI) bei PD oder Parkinson-Demenz (PDD). Ausmaß und Charakteristika der kognitiven Störung hängen dabei von vielen Faktoren ab, unter anderem von zerebralen Copathologien (z.B. vaskuläre Schäden, Alzheimer-Copathologie), Erkrankungsdauer und Alter der Patienten. (s. Diagnostik)
• DLB:
  • Bei der DLB kommt es zur Entwicklung einer progredienten kognitiven Störung, die die Betroffenen in deren Alltagsleben beeinträchtigt und die mehr als eine kognitive Domäne betrifft. Neuropsychologische Defizite bei der DLB betreffen die Domänen Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen und visuoperzeptive Funktionen. Eine Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses besteht häufig erst spät im Erkrankungsverlauf.
  • Zusätzlich zu der kognitiven Beeinträchtigung liegen eines oder mehrere der folgenden klinischen Kernsymptome vor: Fluktuation in Kognition, Wachheit und Aufmerksamkeit, visuelle Halluzinationen, REM-Schlaf-Verhaltensstörung (Abk. für Engl. rapid eye movement; RBD als Abkürzung für Engl. REM sleep behavior disorder) und Parkinson-Syndrom.
  • Weitere supportive klinische Features der DLB umfassen eine Neuroleptikahypersensitivität (vor allem für klassische Neuroleptika), posturale Instabilität und Stürze, autonome Dysfunktionen (v.a. orthostatische Hypotension), transienter Bewusstseinsverlust oder Minderungen des Bewusstseinszustands, vermehrte Tagesmüdigkeit und psychiatrische Symptome wie Depression, Apathie und Angststörungen.

Diagnostik

 Diagnosekriterien

• PD:
  • Zur klinischen Diagnosefindung werden bei PD die Diagnosekriterien der Movement Disorder 2017 Society (MDS) herangezogen. Es wird zwischen klinisch gesicherter PD und klinisch wahrscheinlicher PD unterschieden.
  • Man unterscheidet neben dem Hauptkriterium Parkinson-Syndrom zusätzlich supportive Kriterien, sog. Red Flags, die eine PD-Diagnose unwahrscheinlich machen, und absolute Ausschlusskriterien.
• DLB:
  • Die klinischen Diagnosekriterien des DLB-Konsortiums nach McKeith et al. 2017 schlagen eine Diagnosestellung anhand klinischer Kernsymptome und Nebensymptomen (klinisch oder biomarkergestützt) vor.
  • Für die Einstufung als wahrscheinliche DLB müssen zwei oder mehr Kernsymptome vorliegen. Liegt neben der kognitiven Störung nur ein weiteres Kernsymptom vor, spricht man von möglicher DLB.
• PDD:
  • Die Abgrenzung zwischen PDD und DLB wird anhand der Reihenfolge des Symptomeintritts als medizinisch-wissenschaftliche Konvention festgesetzt. Während sich im Rahmen von PDD die Demenzsymptomatik häufig erst nach Jahren auf der Basis einer vorbestehenden Parkinsonsymptomatik entwickelt, tritt die kognitive Störung bei der DLB bereits vor oder in etwa zeitgleich mit anderen u.a. motorischen Symptomen auf. Oft ist die klare zeitliche Einordnung retrospektiv nicht möglich. Als Faustregel gilt nach derzeitigen MDS-Diagnosekriterien deshalb: Ist ein Parkinson Syndrom mehr als ein Jahr vor dem Auftreten von demenziellen Symptomen vorhanden, wird die Symptomatik als PDD klassifiziert, andernfalls als DLB.

Diagnostisches Vorgehen

• Die Diagnosestellung bei PD erfolgt in der Regel klinisch anhand der gezeigten Symptomkonstellation und anamnestischen Angaben.
• Ein eindeutiges, anhaltendes Ansprechen auf eine ausreichend dosierte (i.d.R. 3 x 100 mg / Tag in der frühen Krankheitsphase, in Einzelfällen bis max. 1000 mg / Tag) Levodopa-Medikation ist damit ein wichtiges unterstützendes Kriterm.
• Apparative oder liquorgestützte Zusatzdiagnostik dient u.a. der Erhebung von Ausgangsbefunden sowie dem Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen.
• In den aktuellen MDS-Kriterien für PD sowie den Diagnosekriterien für DLB nach McKeith et al. werden nuklearmedizinische bildgebende Methoden (DaTScan, MIBG-Szintigraphie für PD, s.u.) zur umfänglichen Diagnosesicherung aufgeführt. Diese sind jedoch nicht in jedem Fall zur Sicherung der Diagnose nötig, sondern nur wenn die klinische Untersuchung keine Eindeutige diagnostische Zuordnung erlaubt. Für Details zur Diagnosesicherung empfehlen wir die aktuellen Leitlinien der DGN (Link: https://dgn.org/leitlinie/parkinson-krankheit).

Anamnese

• Betroffene berichten häufig über einen schleichenden Symptombeginn mit progredienter Verschlechterung über Monate bis Jahre.

• Ein genaues Anamnestizieren macht oft deutlich, dass ein Geruchsverlust oder eine REM-Schlafverhaltensstörung bereits Jahre vor dem Beginn der motorischen Symptome aufgetreten ist.

Körperliche Untersuchung

• Die klinisch-neurologische Untersuchung ist für die Diagnosestellung von PD von hoher Bedeutung.
• Inspektorisch fallen bei manchen Betroffenen eine Hypomimie („emotionsloser“ Gesichtsausdruck), eine spärliche Blinzelneigung sowie ein sog. „Salbengesicht“ auf. Das Sprechen wirkt leise und monoton mit mangelnder Intonation und Klangmodulation (Aprosodie), die Stimme kann heiser oder rau und leise klingen (Hypophonie).
• Bei PD zeigt sich vorwiegend ein Extremitäten-betontes, meist hypokinetisch-rigides Parkinson Syndrom. Dieses umfasst die Elemente Bradykinesie (verlangsamte Bewegungsabläufe, reduzierte Bewegungsamplitude) mit Ruhetremor oder Rigor. Bradykinesie beginnt häufig distal und geht im Krankheitsverlauf auf die Körperhauptachse und beide Körperseiten über. Rigor bezeichnet einen erhöhten Widerstand bei passiver Gelenkbewegung und beginnt häufig einseitig mit ipsilateral mit einem bestehenden Tremor. Letzterer ist in frühen Stadien oft intermittierend und zeigt sich meist unilateral, mit verstärkter Symptomausprägung in Ruhe. Typischerweise findet sich ein feinschlägiger, eher niederfrequenter (3-7Hz) Tremor („Pillendrehertremor“ bei Betroffensein der Hand). Bei zeitgleichem Vorhandensein von Rigor und Tremor an der oberen Extremität kann sich in der klinischen Untersuchung das sogenannte „Zahnradphänomen“ zeigen (Superposition eines Tremors auf der Basis einer Tonuserhöhung der Extremität).
• Im Pull-Test zur Testung der posturalen Instabilität zeigt sich häufig eine Fallneigung oder mehr als zwei Ausfallschritte nach hinten.
• Beim Gehen zeigen Betroffene im frühen Krankheitsverlauf ein reduziertes Mitschwingen des Armes beim Gehen (häufig asymmetrisch), im weiter fortgeschrittenen Krankheitsverlauf eine erhöhte Wendeschrittzahl, häufig ein progredientes Gangfreezing mit Festination (reduzierte Schrittlänge mit trippelndem unsicherem Gangbild) sowie mitunter eine Kamptokormie. Anamnestisch wird in vielen Fällen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium von Stürzen aus dem Stand oder beim Gehen berichtet.
• Die motorischen Symptome bei DLB sind manchmal weniger stark ausgeprägt, zeigen seltener eine klare Seitendominanz und sprechen weniger gut auf eine Dopamingabe an.

Bildgebende Diagnostik

CT

• Die cCT-Bildgebung hat bei elektiven Fragestellungen und zur Diagnosefindung neurodegenerativer Erkrankungen einen nachrangingen Stellenwert und wird nicht mehr empfohlen.

MRT

• In frühen Erkrankungsstadien von PD zeigt sich meist ein unauffälliger cMRT-Befund. Im Verlauf kein ein fehlendes Schwalbenschwanz-Zeichen (fehlende Hyperintensität in einer SWI- oder T2*-Sequenz im Bereich der Substantia nigra im axialen Schnitt) als radiologischer Hinweis für PD auftreten. Eine initiale MRT-Bildgebung des Gehirns dient der Erhebung eines Ausgangsbefunds sowie dem Ausschluss von möglichen Differenzialdiagnosen wie Normaldruckhydrocephalus, Raumforderungen oder lakunären Infarkten.

• Bei der DLB und der PDD kann sich eine globale Hirnvolumenminderung im cMRT zeigen. Im Vergleich zur Alzheimer-Erkrankung zeigt sich bei vielen DLB-Patientinnen und -Patienten eine geringer ausgeprägte Hippocampusatrophie. MRT-Befunde bei DLB zeigen oft eine parietal-betonte Atrophie.

Szintigrafie

• Bei PD und DLB kann es zu einer kardialen autonomen Denervierung kommen, welche mittels einer reduzierten postganglionären Aufnahme des Noradrenalinanalogons Metaiodobenylguanidin (MIBG) objektiviert werden kann. Diese Untersuchung ist insbes. bei klinisch uneindeutiger Konstellation zur Abgrenzung gegenüber einer MSA hilfreich, bei der ein normaler MIBG-Spect-Untersuchungsbefund typisch ist.

• Insbesondere bei DLB zeigt sich ein reduzierter Uptake von 123-I-MIBG ins Myokardgewebe, was auf eine reduzierte sympathische Innervation hinweist.

PET/PET-CT

• Zur Differenzierung zwischen idiopathischem und atypischem Parkinson-Syndrom kann eine FDG-PET-Untersuchung zum Nachweis eines PD-related Pattern ergänzt werden, ist jedoch bei klinisch eindeutiger Konstellation nicht regelhaft indiziert.

• Zum Ausschluss von Tauopathien oder einer Alzheimer-Erkrankung können differenzialdiagnostisch bei unklaren Fällen oder atypischer Symptomkonstellation Tau-PETs oder Amyloid-PETs auf experimenteller Basis erwogen werden.

Sonstiges

• DaTSCAN, SPECT:

• Mittels Einsatz von spezifischen Liganden des Dopamintransporters (DAT) kann für PD und DLB eine Abnahme der dopaminergen Innervation im Striatum betroffener Patientinnen und Patienten (SPECT, DaTSCAN) gezeigt werden. Die Sensitivität dieser Bildgebungsmethoden ist in frühen und fortgeschrittenen Stadien von PD zwar hoch, allerdings beträgt die Spezifität in frühen Stadien nur 67%, insbesondere weil u.a. auch atypische Parkinson Syndrome eine nigrostriatale dopaminerge Degeneration aufweisen. Bei den MDS Diagnosekriterien für PD gilt ein normaler DaTSCAN-Befund als absolutes Ausschlusskriterium für die Diagnose der PD. Bei den Diagnosekriterien der DLB dient ein positiver DaTSCAN als sekundärer Biomarker zur Unterstützung der Diagnose einer wahrscheinlichen oder möglichen DLB.

Instrumentelle Diagnostik

EEG

• Die Elektorenzephalographie (EEG) kann zum Ausschluss von epileptischen Anfällen bei phasenweise reduzierter Vigilanz herangezogen werden.

• Mittels Polysomnographie lassen sich Schlafstörungen, nachweisen und charakterisieren. Insbesondere kann eine RBD objektiviert werden, welche oft bei PD, PDD und DLB vorliegt und in den entsprechenden Diagnosekriterien entsprechend Erwähnung findet.

Histologie, Zytologie und klinische Pathologie

• Die post-mortem Untersuchung von Hirngewebe gilt neuropathologisch als Goldstandard zur Sicherung einer PD- / DLB-Diagnose.
• Charakteristisch sind die sog. Lewy-Körperchen. Dabei handelt es sich um eosinophile Zelleinschlüsse, die mit dem Untergang von Neuronen assoziiert sind.
• Lewy-Körperchen bestehen neben Anteilen aus Ubiquitin und Neurofilament zu großen Teilen aus Fibrillen des Proteins alpha-Synuclein, welche die neuronale Zellwand überwinden können und in verbundenen Neuronen alpha-Synucleinmoleküle rekrutieren können (sog. „Seeding“).
• Bei PD führt dieser Vorgang in den Basalganglien zu einem Untergang von dopaminergen Neuronen in den ventrolateralen Anteilen der Substantia nigra.
• Weitere Manifestationsorte von Lewy-Körperchen bei Parkinsonsyndromen umfassen den Nucleus Meynert, den Locus coeruleus, Bereiche des zerebralen Kortex, Ganglia des sympathischen Systems, den myenterischen Plexus und den kardialen Plexus.
• Um die gestörte Dopaminhomöostase zu kompensieren, kommt es zu einer Aktivitätszunahme der afferenten Teile der Basalganglienschleife (z.B. des Globus pallidus internus).
• Es ist noch nicht geklärt, ob die Ansammlung von Lewy-Körperchen den Untergang von Neuronen kausal verursacht oder lediglich einen Marker für neuronale Abbauprozesse darstellt, da auch bei gesunden Individuen oder Patientinnen und Patienten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz Lewy-Körperchen nachgewiesen wurden.
• Es wird diskutiert, ob PD, PDD und DLB nicht wie bisher geglaubt spezifische Krankheitsentitäten darstellen, sondern vielmehr klinische Ausprägungsformen eines neuropathologischen Kontinuums darstellen.

Molekulargenetische Diagnostik

• Eine diagnostische genetische Untersuchung wird laut den aktuellen S2k-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) auf Wunsch der Betroffenen bei positiver Familienanamnese (Erkrankung zweier Verwandter ersten Grades oder eines Verwandten ersten Grades und eines Verwandten zweiten Grades) oder bei einem Erkrankungsalter vor dem 50. Lebensjahr angeboten.

• Bei positiver Familienanamnese (s.o.) und Manifestationsalter nach dem 50. Lebensjahr sollten mindestens die Gene LRRK2, SNCA und VPS35 untersucht werden.

• Bei Patientinnen und Patienten mit PD mit einer Krankheitsmanifestation vor dem 50. Lebensjahr, die eine genetische Untersuchung wünschen, sollten die Gene PRKN, PINK1, DJ1, LRRK2, SNCA und VPS35 untersucht werden. Bei einer isoliert erscheinenden PD sowie einer Krankheitsmanifestation vor dem 50. Lebensjahr oder bei Parkinson-Pat. mit raschem Verlauf (vor allem schnelle kognitive Verschlechterung nach klinischer Diagnosestellung) kann eine Untersuchung der GBA1 erfolgen

• Neben der Bestimmung der Sequenzabfolge müssen die angewandten Techniken auch Gen-Deletionen/Duplikationen nachweisen können.

Liquordiagnostik

• In der Liquordiagnostik kann sich sowohl bei PD als auch bei DLB bei den Routineparametern Normalbefunde erwarten. Der Seed-Amplifikations-Assay als experimentelle, nicht zugelassene Untersuchung kann bei PD und DLB im Liquor pathologisches alpha-Synuclein nachweisen. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien kann die Liquordiagnostik mitunter eine Alzheimer-Kopathologie zeigen.

Neuropsychologische Diagnostik

• Neuropsychologische Defizite bei DLB und bei PDD betreffen die Domänen Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen und visuoperzeptive Funktionen. Eine Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses besteht häufig erst spät im Erkrankungsverlauf.